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血管健康日 你需要了解的降脂疗法发展史

日期:2019年5月17日 15:13
来源: 新浪医药新闻 2019-05-1
 

 

为呼吁人们重视血管健康,警惕动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),5月18日被设立为“全国血管健康日”。血管是人体重要的“运输通道”,但血液中有个危险因子,俗称“坏”胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇,LDL-C),它会导致动脉粥样硬化斑块,日积月累堵住血液流动的关键通道,触发冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件,威胁生命。

面对给血管“添堵”的LDL-C,有哪些降脂药物相继问市,让患者看到血脂达标、降低心血管疾病风险的希望?一起沿着“坏”胆固醇被发现的历史轨迹,盘点那些守护血管健康的“卫士”。

由“坏”胆固醇引发的降脂江湖

早在20世纪60年代,科研人员提出了“没有胆固醇就没有动脉粥样硬化”的理论1。1985年生物化学家们发现了危险因子LDL颗粒(低密度脂蛋白颗粒),在脂蛋白将脂质运送到全身发挥生理作用的过程中,部分脂质(如LDL-C)沉积在动脉壁,造成动脉粥样硬化2。而后,能让LDL颗粒水平维持在适当范围内的LDL受体(LDLR)也被发现:当血液经过肝脏时,LDLR会结合LDL颗粒,带LDL颗粒到溶酶体里降解,之后LDLR再返回细胞表面,结合更多LDL颗粒,循环往复,进而降低血浆中LDL-C的水平2

LDLR及其再循环在血清LDL颗粒清除中发挥重要作用3

科学家们对胆固醇由浅入深的探索,并揭露了它是导致动脉粥样硬化的“始作俑者”之一。由此,“降脂江湖”中也陆续问市降脂药物,它们的药理机制直指LDL-C……

胆固醇“克星”齐集结,谱写降脂药物图鉴

 

问市背景:

他汀的问市,是基于羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的发现5,它当时被认定是胆固醇合成重要的限速酶之一。1978年,科学家们又证实了一种化学物质能够有效抑制HMG-CoA还原酶的活性,该化学物质就是他汀5。此等重磅发现打开了降脂药在临床广泛应用的大门。

降脂招式:

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶,减少胆固醇的合成,继而上调LDLR推动促进LDL颗粒的分解代谢,还同时可以辅助降低甘油三酯(TG)水平,轻微增加“好”胆固醇(HDL-C)的浓度6

主要代表:

辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

他汀一问市便迅速成为市场焦点,是当时临床中对抗LDL-C,降低心血管事件的有效方式。但随着他汀在临床中扩大应用,局限性也逐渐显露7。常规剂量的他汀对LDL-C的降幅约为50%8,即便他汀剂量加倍,LDL-C水平只能再降低6%,且中国人群对高强度他汀耐受性相对差,因高剂量他汀所致的不良反应发生率高9

他汀治疗对于部分高血脂患者来说仍存在瓶颈。在已接受他汀治疗的病患中,还有很多ASCVD高危患者的LDL-C水平不能达标10,有效控制疾病的需求亟待解决。于是临床上开始采用其他降脂手段,为降低LDL-C水平带来新的解决方案。

降脂招式:

胆固醇吸收抑制剂顾名思义,是从抑制胆固醇吸收的原理出发。它与小肠壁上的L1型尼曼匹克样蛋白1(NPC1L1)结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收12

主要代表:

依折麦布

临床上推荐依折麦布10mg/d与常规剂量他汀联用,可进一步降低心血管事件13。然而,“他汀+依折麦布”对LDL-C的进一步降幅约为20%14,仍无法满足“LDL-C低一些更好一些”的期望15

他汀的基石地位不可否认,而剂量翻倍产生的“6%瓶颈”和不良反应困境亟待解决。胆固醇吸收抑制剂在一定程度上提升降脂治疗,但其对LDL-C降幅有限,仍无法有效满足相当部分患者的降脂需求。

终于,一种生物降脂药物于21世纪问世,给大幅度降脂治疗、ASCVD防控带来全新解决方案,翻开血脂管理的全新篇章。

 

上市背景:

PCSK9抑制剂研发背景,也要从一种酶说起,它就是前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9),是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶6

PCSK9是2003年被首次报道出来,由来自加拿大和法国的科研人员们通过实验和家系研究发现18。PCSK9与LDLR结合,干扰LDLR的再循环,降低肝脏清除血液中LDL-C的能力19,从而导致LDL-C浓度增高,使得心血管事件风险增加。这让PCSK9成为降脂治疗的一个重要靶点。

下调LDLR表达,使血浆LDL颗粒清除减少3

2007年,来自美国安进公司的科研团队第一次解析并报道了PCSK9的晶体结构,并通过实验证实PCSK9是通过与LDLR的紧密结合发挥作用的20

降脂招式:

PCSK9抑制剂依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2,它能够阻断PCSK9介导的LDLR在肝内降解,从而让LDLR的数量增加,这样LDL-C的代谢能更有效地运转起来,进而增进LDL-C的摄取和清除,降低血浆内LDL-C的水平。

PCSK9抑制剂靶向结合PCSK9,增加LDLR表达,增加LDL颗粒清除3

依洛尤单抗注射液已于2019年1月在我国获批用于降低心血管事件风险,也是目前中国唯一获批的PCSK9抑制剂,并且已于全国各城市落地,惠及广大动脉粥样硬化性心血管疾病患者,开启了降脂新时代。21

PCSK9抑制剂凭其安全性、有效性被称为“继他汀后,最具发展前景的降脂及抗动脉粥样硬化药物22”。作为在国内唯一获批的PCSK9抑制剂,依洛尤单抗注射液的调脂所用更是受到广泛关注。一项纳入了27,564名患者的心血管结局研究(FOURIER)结果显示,依洛尤单抗在他汀基础上,进一步降低LDL-C水平平均达59%20,并显著降低相关心血管事件风险。

此外,一项纳入了共计4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究数据,在2018年美国心脏学会(AHA)科学会议上发布,研究表明依洛尤单抗安全耐受性良好,在长达5年的治疗期间,不良事件保持稳定或下降,没有发现新增的不良事件23

正因依洛尤单抗长期管理LDL-C的有效性显著,医界评估其能从经济层面为广大极高危ASCVD患者家庭减轻就医经济压力。据调研模型分析,若中国高危ACSVD人群接受依洛尤单抗治疗,预计可避免每年大量的心血管事件发生,从而将降低因心血管事件而产生的死亡案例,进而缩减由此产生的高额医疗费用支出24

由此不难看出,高危ASCVD患者家庭经历着面临疾病和死亡的痛苦,更负担着沉重的经济压力。他们期待有效和可负担的降脂疗法将他们从负担中解救。正如中国医学科学院阜外医院顾东风院士在“2019中国血脂管理高峰论坛”中的呼吁:“医保部门应加快药物经济学评估,让优质的药物以老百姓负担得起的价格覆盖到更多的人群,造福老百姓25

纵观历史,从胆固醇被发现至如今创新型降脂药物的应用,百年来人们不断与这一“沉默的杀手”抗争着;从非药物治疗的外科手术,到他汀的问市,突破性地开启药物降脂治疗的大门;从PCSK9的发现到依洛尤单抗的获批,更是为当代人的血脂管理提供“突破瓶颈”式的解决方案。

降脂药物坚守着保护“生命涌动通路”的初心,治疗机制不断创新,让患者的高LDL-C水平得以显著改善,降低他们罹患致命心血管疾病的风险。

在“血管健康日”这天,每个人都有必要切实地关心自己和家人的血管健康状况,从了解“坏”胆固醇和降低“坏”胆固醇疗法开始,主动管理血管健康。这样,缓解我国心血管疾病严峻现状,提升国人心血管健康整体水平的愿景或许将很快实现。

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1. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul.

2. Goldstein, J. L. & Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009.

3. Blom DJ, et al. PCSK9 inhibition in the management of hyperlipidemia: Focus on evolocumba. Vascular Health and Risk Management, 2016

4. 郭宗儒.后来居上的降脂药阿托伐他汀[J].药学学报,2017.

5. 郭宗儒. 首创的洛伐他汀和后继药物[J]. 药学学报,2015.

6. 中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版),人民卫生出版社,2016.

7. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003.

8. 廖玉华,魏晶晶.他汀和PCSK9抑制剂调节LDL-C合成与清除代谢的临床荟萃分析[J].临床心血管病杂志,2016.

9. 胡大一.中华心血管病杂志[J].2015

10. Zhao S, et al. Prevalence of dyslipidaemia (DYSIS) in patients treated with lipid-lowering agents in Chin, Atherosclerosis, 2014.

11. Earl, J.& Kirkpatrick, P. Ezetimibe. Nature Reviews Drug Discovery volume 2, 2003.

12. 李云建. 胆固醇吸收抑制剂——依折麦布[J]. 医学理论与实践, 2012.

13. Cannon CP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015.

14. 魏晶晶,廖玉华. 3类降脂药调节LDL-C代谢的meta分析[J]. 临床心血管病杂志,2016.

15. 《门诊》杂志. 血脂新视野|彭道泉:“LDL-C低一些更好一些”观点剖析及实践策略探讨. 门诊新视野, 2017.

16. 钱菊英,王箴. 降脂领域的新星——PCSK9抑制剂[J]. 临床心血管病杂志,2017.

17. 吴楠, 陈晓敏. PCSK9抑制剂引领的降脂新时代[J]. 心电与循环, 2017.

18. Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003

19. 肖文虎.PCSK9结构与功能.[N].中国生物化学与分子生物学报,2009.

20. Piper, D.E, et.al.The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol,2007

21. Amgen Media, News Release | Receives NMPA Approval For Repatha® (evolocumab) In China To Reduce The Risk Of Cardiovascular Events, 2019

22. 刘悟, 血清PCSK9与冠心病冠脉病变程度的相关性分析及短期运用他汀对其影响[D]. 2015.

23. OSLER-1 5-year final analysis. AHA Scientific Sessions 2018 in Chicago, Nov. 10-12

24. Huo Y, et al. ISPOR AP, Sep. 8-11, 2018

25. 健康报,《血脂管理:好药与好管理都不可或缺》,4月4日刊,2019.

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